סרטן ריאות 15.08.2018

המכניזם המולקולרי של עמידות נרכשת ל-Osimertinib בסרטן ריאות וההשלכות הקליניות

הערכת מכניזם, עמידות וההשלכות הקליניות בקרב מטופלים עם סרטן ריאות חיובי ל-EGFR T790M ועמידות נרכשת -לOsimertinib

Osimertinib mesylate (טאגריסו – Tagrisso) משמש ברחבי העולם לטפל בסרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים (NSCLC, non–small cell lung cancer) עם מוטציה ב-EGFR ועמידות למעכב תירוזין קינאז המתווך על ידי מוטציה EGFR T790M. עמידות נרכשת ל-Osimertinib הינה אתגר קליני גדל ולא מובן מספיק.

מחקר חדש בוצע במטרה להבין את המכניזם המולקולרי של עמידות נרכשת ל-Osimertinib וההשלכות הקליניות.

מטופלים עם סרטן ריאות מתקדם מסוג תאים לא קטנים שקיבלו Osimertinib לעמידות נרכשת חיובית  T790M לטיפול קודם במעכב תירוזין קינאז EGFR זוהו מעוקבה ממספר מרכזים (143 מטופלים) ועוקבת מחקר לאישרור (110 מטופלים). בוצעו ריצוף הדור הבא של ביופסיות מהגידול לאחר העמידות ל-Osimertinib. נחקר גם הגנוטיפ של DNA חופשי מתאי פלזמה, כולל מסדרה של דוגמיות פלזמה, כאשר היה זמין.

התוצא הראשוני שנבדק היה מכניזם העמידות והקשר לזמן עד הפסקת הטיפול ב-Osimertinib.

מתוך 143 מטופלים שעברו הערכה, 41 (28 [68%] נשים) עברו ריצוף הדור הבא של הגידול לאחר רכישת עמידות ל-Osimertinib. מתוך 13 (32%) מטופלים עם T790M בעת העמידות, EGFR C797S נצפה ב-9 מטופלים (22%).

מתוך 28 מטופלים (68%) ללא T790M בעת העמידות, זוהה טווח של מכניזמים לעמידות, כולל מכניזמים חדשים כמו רכישה של מוטציית KRAS ואיחוד של גנים היכול להוות מטרה. זמן עד הפסקת הטיפול היה קצר יותר בקרב מטופלים עם אובדן T790Mי(6.1 בהשוואה ל-15.2 חודשים), מה שמציע כי ייתכנו מושבות עמידות קיימות.

ממצאים אלה אושרו בעוקבת אשרור של 110 מטופלים עם גנוטיפ של DNA חופשי מתאי פלזמה שבוצע לאחר העמידות ל-Osimertinib. במחקרים שבדקו רמות סדרתיות של מוטציית EGFR, אובדן T790M בעת העמידות היה קשור עם ירידה קטנה ברמות של מוטציית EGFR לאחר 1 עד 3 שבועות של טיפול (100% בהשוואה ל83% הפחתה ; P=0.01).

לסיכום, עמידות נרכשת ל-Osimertinib שתווכה על ידי אובדן של מוטציית T790M קשורה עם עמידות מוקדמת וטווח של מכניזמים מתחרים לעמידות. נתונים אלו מספקים הוכחות קליניות להטרוגניות בעמידות בסרטן ריאות מתקדם מסוג תאים לא קטנים ומדגישים את הצורך באסטרטגיות למחקרים קליניים שיכולות להתגבר על מספר מכניזמים של עמידות הקיימים במקביל או אסטרטגיות למניעת התפתחות של מכניזמים אלו.

מקור:

Oxnard GR, Hu Y, Mileham KF, et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. Published online August 02, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969

ערכה: ד"ר נועה יקירביץ אמיר

נושאים קשורים:  מחקרים,  אונקולוגיה,  Oncology,  Osimertinib,  Tagrisso,  טאגריסו,  סרטן ריאות,  סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים,  NSCLC,  non–small cell lung cancer,  Lung cance
תגובות